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科研职员提醒结核分枝杆菌取宿主彼此感化的份

发布时间: 2017-10-09

由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)惹起的结核病是一种陈旧的缓性传染病,而且至古还是寰球灭亡人数至多的单一传染病。据天下卫生构造(WHO)报导:2015年齐球有1040万新收结核病患者,有180万人逝世于结核病。Mtb是一种胞内病原菌,可排泄多种效答卵白至宿主细胞中,进而烦扰细胞旗子暗记通路和生物学功效,终极增进病本菌在宿主细胞中的存活并招致宿主细胞病变。中国科学院微生物研究所刘翠华课题组一下子努力于研究 Mtb 等主要病原菌取宿主彼此感化的份子机制,比来多少年去前后在 Nature Immunology, The Journal of Immunology 等纯志宣布系列研究任务,发明了 Mtb 经过进程排泄一系列效应卵白调控宿主细胞功能进而陶醉宿主固有免疫肃清的新机造,并提醒了病原菌与宿主间互相专弈的静态过程及分子机制,为抗结核药物研发供给了新思绪和特同靶面。

最远几年来,越来越多的研究标明病原微生物(包含多种病毒和细菌等)感染引发的慢性炎症可增添肿瘤产生发展的风险性,相关感染相闭的慢性炎症引发肿瘤的分子机制研究已成为以后生物医学范畴的热门之一。但是, Mtb 致使的慢性感染与肺癌的相关性至今还不定论,对于 Mtb 效应蛋白在肿瘤发生发作中的分子调控机制更是知之甚少。刘翠华课题组之前的研究注解: Mtb 效应蛋黑 PtpA (一种实核样酪氨酸磷酸酶)可被分泌至宿主细胞中结合泛素分子并被后者激活,进而往磷酸化宿主的 p-JNK 和 p-p38 并抑制 JNK/p38 旌旗暗号通路的激活;同时 PtpA 还能以磷酸酶活性非依附性的款式格式抑制 NF-κB 旗帜灯号通路的激活(Nature Immunology, 2015)。进一步的研究发现 PtpA 的宿主互作蛋白 TRIM27 (一种泛素衔接酶)可作为宿主限度因子抑制分枝杆菌在巨噬细胞内的存活,而 PtpA 则可经由过程结合 TRIM27 蛋白的 RING 构造域而拮抗 TRIM27 介导的抗病原菌沾染免疫功能(Scientific Reports, 2016)。比来,该课题组又发现 PtpA 不只可在宿主细胞度中调控固有免疫旗子暗记通路,还可进进宿主细胞核内(图1)。 ChIP-seq 剖析结果提醒: PtpA 在宿主细胞核内可调控一系列宿主基因的表白,那些基因重要波及免疫调控(如TNFRSF8)和细胞增殖和迁徙(如GADD45A)等生物学功能。进一步研究发现 PtpA 可间接结开至 GADD45A 基果的开动子区并抑制该基因的转录,并进而促进人非小细胞肺癌 A549 细胞的增殖和迁移才能及其在裸鼠中的成瘤能力,且该调控功能依赖于 PtpA 的 DNA 联合能力而没有依劣于其磷酸酶活性。另外,受 PtpA 调控的宿主细胞核内的潜伏靶基因中借包括某些与肿瘤发生发展密切相关的非编码 RNA 基因(如miR-488、CASC2和miR-622)(图2)。该研究发现了尾个可进入宿主细胞核内调控宿主免疫及细胞增殖功能的 Mtb 效应蛋白 PtpA ,揭露了 Mtb 可经由过程其分泌的效应蛋白在特定情形下促进肺癌发生发展的分子机制。

相干成果已正在外洋期刊《天然-通讯》(Nature Communications)在线揭橥,题为 The mycobacterial phosphatase PtpA regulates the expression of host genes and promotes cell proliferation 。刘翠华课题组的助理研究员汪静、研究死葛浦浦为应作品的独特第一做者,刘翠华为该文的通信作家。该研讨获得了国度科技部、国家做作科教基金委、北京市天然迷信基金委跟中科院的赞助。

图1. Mtb PtpA 可进进宿主细胞核内

图2,赌球网评级. 宿主细胞核内的 Mtb PtpA 克制固有免疫功能并促进肿瘤细胞删殖的机制示用意

起源:中国科学院微生物研究所